重庆医科大学黄爱龙教授团队在《Journal of Hepatology》发文发现新型抗乙肝病毒的小分子化合物

近日，国际肝脏病学领域的顶级期刊《Journal of Hepatology》以“Dicoumarol, an NQO1 inhibitor, blocks cccDNA transcription by promoting degradation of HBx”为题目，在线发表了重庆医科大学感染病教育部重点实验室黄爱龙教授团队的最新乙型肝炎病毒研究成果。该论文中，程胜桃博士作为第一作者，黄爱龙教授和陈娟教授作为共同通讯作者，是重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室近期发布的又一力作。

乙肝病毒共价闭合环状 DNA(cccDNA)是病毒进入细胞后首先形成的产物，在肝细胞核内可形成微小染色体。cccDNA作为HBV复制的中心，对乙肝病毒的复制和持续感染状态的建立具有十分重要的意义。HBV cccDNA在肝细胞核内持续稳定的存在,被认为是HBV感染慢性化、抗病毒治疗无法彻底清除以及停药后肝炎复发的最主要原因。因此，HBV cccDNA持续沉默是慢性乙型肝炎“功能性治愈”的目标。病毒蛋白HBx对HBV cccDNA的转录过程发挥关键作用; 抑制HBx功能，则可能抑制cccDNA转录。因此， HBx蛋白是抗病毒药物研发的一个重要靶点。

该项工作以病毒蛋白HBx为靶标，通过HiBiT-tagged HBx 蛋白检测系统，寻找到一个靶向作用于HBx的小分子化合物：双香豆素。在HBV感染细胞模型和人源化肝脏小鼠模型中，双香豆素均可显著促进HBx蛋白降解，进而显著抑制HBV cccDNA的转录。进一步机制解析发现双香豆素可作为细胞NQO1抑制剂，解除NQO1对HBx蛋白的保护作用，从而促进HBx蛋白经泛素非依赖的-20S蛋白酶体途径的降解。

该项工作首次揭示宿主因子NQO1在调节HBx蛋白质稳定性和cccDNA转录复制中的重要功能；靶向病毒蛋白HBx的小分子化合物的筛选将有助于新型抗病毒药物的开发。

近年来，黄爱龙教授团队围绕乙型肝炎病毒开展了大量研究工作，取得了一系列重要成果，先后多次发表在国际肝脏病学领域的顶级期刊《Hepatology》和《Journal of Hepatology》。(《Journal of Hepatology》，中科院JCR分区1区，影响因子20.582)。

该研究成果受到国家自然科学基金国际合作项目（项目编号：81861168035）、国家自然科学基金面上项目（项目编号：81922011和81871656），以及国家重大科技专项、重庆市高校创新群体和重庆市科委项目等资助。